右美托咪定与其他镇静剂在6686体育重症机械通气成人中的比较：随机试验的系统评价和荟萃分析

　　6686体育右美托咪定与其他镇静剂在重症机械通气成人中的比较：随机试验的系统评价和荟萃分析

　　右美托咪定是一种替代镇静剂，可实现较轻的镇静作用、减少谵妄并提供镇痛作用。

　　传统的加巴胺能镇静剂，如苯二氮卓类药物和丙泊酚，通常用于重症医学科(ICU) 的机械通气患者。右美托咪定是一种替代镇静剂，可实现较轻的镇静作用、减少谵妄并提供镇痛作用。我们的目标是进行全面的系统评价，总结大量证据，确定与传统镇静剂相比，右美托咪定是否能减少谵妄。我们检索了 MEDLINE、EMBASE、CENTRAL、ClinicalTrials.gov 和 WHO ICTRP 从开始到 2021 年 10 月的时间。独立的审稿人对确定了比较右美托咪定与其他镇静剂用于 ICU 机械通气成人的随机临床试验。我们使用随机效应模型进行了荟萃分析。结果报告为二元结果的相对风险 (RR) 和连续结果的平均差 (MDs)，以及相应的 95% 置信区间 (CI)。总共有 77 项随机试验（n= 11,997) 被包括在内。与其他镇静剂相比，右美托咪定降低了谵妄的风险（RR 0.67，95% CI 0.55 至 0.81；中等确定性），机械通气的持续时间（MD -1.8 小时，95% CI- 2.89 至 -0.71；低确定性），和 ICU 住院时间（MD -0.32 天6686体育，95% CI-0.42 至 –0.22；低确定性）。右美托咪定的使用增加了心动过缓（RR 2.39，95% CI 1.82 至 3.13；中等确定性）和低血压（RR 1.32，95% CI 1.07 至 1.63；低确定性）的风险。在机械通气的成人中，与其他镇静剂相比，使用右美托咪定可降低谵妄风险，并适度缩短机械通气时间和 ICU 停留时间，但会增加心动过缓和低血压的风险。

　　在这项对包括 11,997 名患者的 77 项随机临床试验的系统评价和荟萃分析中，与其他镇静剂相比，使用右美托咪定与降低谵妄风险、延长目标镇静时间以及适度缩短机械治疗持续时间有关。机械通气和重症医学科的停留时间。然而，心动过缓和低血压的风险增加。

　　入住重症医学科(ICU) 的成年患者通常需要镇静以促进机械通气的依从性，并最大限度地减少继发谵妄和激越的自我伤害。常用的镇静剂，如苯二氮卓类药物、丙泊酚和阿片类药物，与谵妄、激越和深度镇静后苏醒延迟有关。事实上，55% 的机械通气患者可能会出现谵妄。谵妄本身与长期认知障碍、死亡率、成本增加以及患者及其家属的痛苦相关。

　　右美托咪定是一种选择性 α2-肾上腺素能激动剂，其药理特性不同-氨基丁酸受体激动剂（例如苯二氮卓类药物和丙泊酚），包括更强的唤醒能力、抗炎和镇痛作用、缺乏呼吸抑制和改善睡觉。从理论上讲，这可能会转化为更轻的镇静作用、减少谵妄、更少的阿片类药物需求和更快地从机械通气中撤离的临床效果。

　　先前的系统评价和荟萃分析已经检查了右美托咪定的使用和安全性，但报告的右美托咪定对谵妄和其他结果的影响并不一致。因此，最近的国际指南基于低确定性证据发布了有条件的建议，在未接受心脏手术的机械通气成人中使用丙泊酚或右美托咪定优于苯二氮卓类药物。证据被认为不足以丙泊酚与右美托咪定使用提出建议。

　　鉴于最近发表的两项大型随机临床试验 (RCT) ，我们进行了全面的系统回顾和荟萃分析，以总结现有证据。我们的主要目标是确定右美托咪定与其他镇静剂在 ICU 机械通气成人中的疗效和安全性。

　　我们纳入了符合以下标准的试验：（1）平行组 RCT（排除伪或半随机试验）；(2) 入住 ICU 的有创机械通气成人（≥ 18 岁）（排除专注于治疗急性酒精戒断或颤抖的试验）；(3)干预组接受右美托咪定静脉注射；(4) 对照组接受任何其他镇静剂、常规治疗或安慰剂；(5) 结局包括以下任何一项：谵妄（主要结局）和次要结局：28 天时无谵妄天数、30 天或最长随访时的全因死亡率、机械通气持续时间、机械28 天时的无通气天数、ICU 住院时间、住院时间、镇静深度、额外使用镇静剂、睡眠和不良事件。

　　不良事件包括：高血压（定义为收缩压 160 mmHg 或舒张压 100 mmHg，或由研究作者定义）、低血压（由研究作者定义）、临床上重要的低血压（定义为需要干预的低血压除了液体推注、右美托咪定的减量或永久/暂时停止用药）、心动过缓（定义为心率 60 次/分钟）、严重的心动过缓（定义为心率 40 次/分钟），具有临床意义心动过缓（定义为需要除液体推注、右美托咪定减量或永久/暂时停药以外的干预措施的心动过缓）、自行拔管（定义为计划外拔管事件）、激越（由研究作者定义）、或用药错误（由研究作者定义）。

　　谵妄被定义为在试验期间的任何时间都存在谵妄，无论入组时是否存在谵妄。谵妄没有最低要求的持续时间。一种经过验证的谵妄检测工具被定义为 ICU 筛查的混淆评估方法、重症谵妄筛查清单6686体育、谵妄检测评分、谵妄认知测试。镇静深度由里士满激动镇静量表 (RASS) 定义。

　　两对独立评审员筛选标题和摘要，以确定可能符合条件的试验。然后，两名独立审稿人评估了全文的资格。分歧通过讨论和必要时与第三位评审员协商解决。由于有大量符合条件的试验，评审员独立地和一式三份使用预先设计的数据抽象表，提取有关患者人口统计、试验干预、结果、偏倚风险和其他相关信息的数据。我们通过讨论和共识解决了分歧。筛选以中文、日文、土耳其文、俄文和波斯文发表的试验，并由一名评审员提取数据。

　　两位审阅者独立且重复地根据修改后的 Cochrane 偏倚风险工具评估试验的偏倚风险。对于每项试验，我们将偏倚风险判断为低、可能低、不清楚、可能高或高偏倚风险。如果偏倚风险在所有领域都低或可能低，则每项试验的总体偏倚风险归类为低，如果偏倚风险在至少没有高偏倚风险的领域不明确，则归类为高至少在一个领域，偏倚风险很高或可能很高。我们通过讨论和共识解决了分歧。

　　我们使用 RevMan 软件（Review Manager，5.3 版。哥本哈根：北欧 Cochrane 中心，The Cochrane Collaboration，2014）进行了荟萃分析6686体育。我们使用 DerSimonian 和 Laird 随机效应模型来汇总纳入试验的估计加权效应。反方差法用于估计试验权重。我们计算了二分类结果的汇总相对风险 (RR) 和连续结果的平均差 (MD)，以及相应的 95% 置信区间 (CI)。如果试验将连续结果报告为中位数和离散度度量，则将其转换为假设正态分布的平均值和标准差。对于十多项试验的结果，我们检查了漏斗Figure并进行了 Egger 检验以评估发表偏倚。

　　试验的手稿中遗漏了我们的荟萃分析或偏倚风险评估所需的信息或数据。因此，我们联系了 14试验的通讯作者。对于我们没有回应的 12 项试验，使用了可用数据，并报告了缺失数据的潜在影响，并将其纳入偏倚风险评估。

　　我们使用 Chi2p值、I 2 统计量和通过对森林图的目视检查来评估异质性。我们通过进行预定义的亚组分析来探索试验之间的异质性，以调查某些基线因素是否影响治疗效果。这些亚组包括：(1) 与右美托咪定相比的药物类别（即异丙酚、阿片类药物、苯二氮卓类药物、安慰剂或常规治疗）；(2) ICU 人群（心脏手术与内科/非心脏手术）；(3) 手术患者的类型（心脏手术与非心脏手术）；(4) 疾病的基线) 右美托咪定起始时间（≤ 12 小时 vs 12 小时 ICU 入院）；(7) 右美托咪定剂量（高剂量 [≥ 0.7 g/kg/h] 对比低剂量 [ 0.7 g/kg/h]）；(8) 右美托咪定的使用持续时间（≤ 24 h vs 24 h）；(9) 偏倚风险（低风险与不明确/高风险）。还进行了谵妄结果的先验敏感性分析，仅包括使用经过验证的谵妄筛查工具的试验。预期的亚组效应假设先验地列在方案中（Table7）。当使用 R 版本 4.1.0 和元数据包 v. 5.0.0 可以包括至少 10 项研究以探索预先指定的试验级协变量的异质性的潜在来源时，对谵妄结果进行汇总级元回归。

　　我们使用试验顺序分析 (TSA) 来确定是否满足达到统计显著性阈值所需的样本量。我们使用 TSA 软件 v. 0.9.5.10 Beta。我们构建了累积 z 分数和所需信息大小 (RIS)，以坚定地接受或反驳感兴趣的效应大小。当获得 RIS 或累积 z 曲线超过利益、伤害或无用的阈值时，我们得出结论，证据的数量足以坚定地接受或反驳感兴趣的效应大小。我们使用 0.05 的 alpha、0.80 (beta 0.20) 的功效、估计的多样性 ( D 2)，二元结果的未加权控制事件比例和在包含的连续结果试验中估计的方差；感兴趣的效果大小是事后指定的。如果数据显示出精确性，我们随后使用 0.90（β 0.10）功效进行敏感性分析，对于某些结果，感兴趣效应量较小。

　　我们使用推荐分级评估、制定和评估 (GRADE) 方法来评估每个结果的证据确定性。GRADEpro 软件 [GRADEpro GDT：GRADEpro 指南开发工具（软件），麦克马斯特大学，2020 年] 用于准备证据概况表。

　　我们确定了1861次引用。其中，201 项进行了全文审查，我们排除了 124 项研究（Figure1，Table9）。77 项 RCT 纳入定量分析。值得注意的是，一份出版物包含两项单独的试验和两份出版物描述了一项试验。

　　总体而言，77 项符合条件的试验共招募了 11,997 名患者，总体平均年龄为 58.8岁（表1）。大约 39% 的参与者是女性6686体育，在 23 项试验中报告的平均基线急性生理评估和慢性健康评估 (APACHE) II 评分为 18.5。25 项试验 (32.5%) 仅纳入心脏手术后患者，24 项试验 (31.2%) 纳入普通内科/外科患者（不包括心脏手术后患者），20 项试验 (26%) 纳入混合普通内科/外科和心脏手术后患者。8 项试验（10.3%）未指定入组 ICU 患者的类型。

　　对于干预，大多数 [44 项试验 (57.1%) 对 32 项试验 (41.6%)] 在开始输注时未给予右美托咪定推注。报告的平均输注速率为 0.60.3 g/kg/h。超过一半的试验 [43 (55.8%)] 将右美托咪定输注的最大速率限制为0.7 ug/kg/h。没有试验专门使用 0.7ug/kg/h 的最低速率。其他 33 项试验有不同的输注速率。43 项试验 (55.8%) 在 ICU 入院后 12 小时内开始输注右美托咪定，4 项试验 (5.2%) 在 12 小时后开始输注，12 项试验 (15.6%) 未报告何时开始输注右美托咪定，以及其余的由于起始时间不同而无法分类。在 28 项试验 (36.4%) 中，右美托咪定输注时间 ≤ 24 小时，而 4 项试验 (3. 9%) 进行输液 24 小时。13 项试验 (16.9%) 未报告右美托咪定的输注持续时间，其余试验因输注持续时间不同或时间线不明确而无法分类。一项试验（1.3%）没有报告右美托咪定给药方式。

　　比较药物各不相同，24 项试验 (31.2%) 使用丙泊酚作为比较药物，5 项 (6.5%) 使用阿片类药物，15 项 (19.5%) 使用苯二氮卓类药物，10 项 (13%) 使用常规治疗，13 项 (16.9%) 使用安慰剂，四项试验（5.2%）使用了其他药物（即可乐定和氟哌啶醇）。常规治疗被定义为“根据主治医师的镇静”，和丙泊酚、和的组合，或和丙泊酚的组合。

　　九项试验作为摘要发表，四项在临床试验注册网站上发表（均已完成）。其余试验以完整手稿形式发表。

　　总共有 23 项试验被认为具有低偏倚风险（Table10）。在剩余的 54 项试验中，有 2 项随机序列生成不足，18 项未能正确隐藏分配。19 项试验没有对患者或治疗人员设盲，17 项试验没有对主观结果设盲的结果评估者。九项试验被认为结果不完整，六项有选择性报告。其他被评为要么提前终止，要么担心赞助药物公司参与试验设计和报告的高风险。

　　总共有 33 项试验（n= 7958 名患者）报告了谵妄。与其他镇静策略相比，右美托咪定的使用降低了谵妄的风险（RR 0.67，95% CI，0.55 至 0.81；中等确定性；Figure2a ；表2，Table11）。这转化为 11% 的绝对风险降低 (ARR)（95% CI 6% 至 15%），或需要治疗的数量为 23。

　　38 项试验（n= 7287 名患者）报告了机械通气的持续时间。与其他镇静剂相比，右美托咪定缩短了机械通气的持续时间（MD - 1.80 h，95% CI，-2.89 至-0.71；低确定性；表3、11、Figure3），并增加了无机械通气天数在 28 天时（MD 1.08 天，95% CI 0 至 2.17；中等确定性；表3、Table12、Figure 4）。

　　按人群进行的亚组分析表明，右美托咪定减少了内科/非心脏手术 ICU 患者的 ICU 住院时间，但心脏手术患者的这一结果存在不确定性（Figure22，表 13-14）。按手术类型进行的亚组分析显示对 ICU 住院时间（非心脏手术亚组的 ICU 停留时间较短；Figure23）和低血压结果（非心脏手术亚组的低血压风险较高；Figure24）的效果修正。按右美托咪定输注持续时间进行的亚组分析显示，使用更短的右美托咪定（≤ 24 小时）可显著减少谵妄（Figure25）。此外，较晚开始使用右美托咪定（ 12 小时）表明，与在 ICU 入院后 12 小时内开始机械通气时间相比，机械通气持续时间更短（Figure26）。

　　通过比较剂进行的几个亚组分析表明了效果修正（Table15-19）。右美托咪定降低了谵妄的风险（与异丙酚、苯二氮卓类药物和阿片类药物相比，但不是常规治疗或安慰剂）、机械通气持续时间（与异丙酚、苯二氮卓类药物和常规治疗相比）和 ICU 住院时间（与异丙酚和苯二氮卓类药物相比）（Figure27-29）。此外，右美托咪定增加了心动过缓（与任何其他镇静剂相比）、低血压（与安慰剂相比）和不良事件（与苯二氮卓类药物和常规治疗相比）的风险（Figure30-32）。其他亚组分析均未提出效应修正（Figure33-73）。值得注意的是，由于没有试验专门使用 0.7ug/kg/h 的剂量，我们无法完成右美托咪定剂量的亚组分析。

　　Meta 回归表明具有统计学意义的证据表明，增加基线 APACHE II 评分和增加右美托咪定剂量与右美托咪定组谵妄相对减少相关。没有证据表明年龄与谵妄的影响修正有关，也没有解释所见的异质性（Figure74）。

　　排除高偏倚风险试验的敏感性分析并未改变大多数结局的结果或结论（Figure75-93）。当仅包括使用经过验证的谵妄检测试验的试验时，右美托咪定对谵妄的影响是一致的（Figure94）。

　　使用 TSA 进行的敏感性分析对于谵妄、最长随访死亡率、机械通气持续时间、ICU 住院时间、住院时间、目标镇静时间比例、平均 RASS 水平和患者比例是结论性的需要额外的镇痛剂（Figure95–110）。其余结果的 TSA 尚无定论，因为它们不符合 RIS，并且未跨越受益、伤害或无用的界限（Figure111-125）。

　　这项对包含 11,997 名机械通气成人的 77 项试验的系统评价和荟萃分析提供了中等确定性证据，表明与其他镇静剂相比，右美托咪定降低了谵妄风险。我们发现高度确定的证据表明右美托咪定对最长随访期的死亡率没有影响。然而，我们发现右美托咪定增加了心动过缓和自行拔管的中等质量证据，以及低质量证据表明它增加了低血压和其他不良事件的风险6686体育。

　　发现右美托咪定不仅与苯二氮卓类药物（已知会诱发谵妄）相比，而且与阿片类药物（尤其是异丙酚）相比，可降低谵妄的风险。关于右美托咪定减少谵妄的原因有多种假设。右美托咪定通过其镇痛作用改善疼痛控制。虽然改善疼痛控制可以减少谵妄，但许多镇痛剂（如阿片类药物）会诱发谵妄。尽管产生了假设，但我们发现右美托咪定减少了补充镇痛，可能支持这一假设。另一种解释是使用右美托咪定导致镇静作用较轻（即 RASS 评分较高），这可能部分解释了谵妄持续减少的原因。最后，右美托咪定可改善重症患者的睡眠，这可能与谵妄风险降低有关。

　　先前的系统评价发现，右美托咪定可降低老年患者谵妄的风险。有趣的是，我们的元回归表明年龄和治疗效果之间没有相关性。这一发现与 ICU 随机评估 (DESIRE) 试验中对右美托咪定治疗脓毒症的事后分析以及SPICE III 试验的二次贝叶斯分析一致。缺乏效果修饰可能表明右美托咪定降低了谵妄的风险，无论年龄大小。进一步研究按年龄分层的试验可能有助于明确确定是否存在按年龄进行的效应修正。

　　尽管右美托咪定的使用导致心动过缓和低血压的绝对值分别增加了 6% 和 4%，但右美托咪定和对照组之间需要干预的心动过缓或低血压的风险没有差异。这一发现与在插管患者中比较右美托咪定与或丙泊酚的两项大型试验的结果一致。两项试验均发现心动过缓和低血压增加，但右美托咪定和对照组的心血管衰竭发生率相似。同样，一项对 12 项关于右美托咪定用于无创通气患者的 RCT（n = 738 名患者）的系统评价发现，与其他镇静剂相比，低血压和心动过缓的干预风险没有增加。右美托咪定相关的心动过缓和低血压在停药或减少剂量后通常是可逆的。还应考虑到许多 RCT 会排除心动过缓和低血压危险因素增加的患者。总而言之，右美托咪定在适合人群（例如，需要轻度镇静的心血管并发症风险低的患者）中使用时可能是安全的。开右美托咪定的临床医生应考虑潜在益处和危害、可用资源和临床背景之间的平衡。

　　右美托咪定比许多替代镇静剂更昂贵。尽管右美托咪定可能是一种昂贵药物，正如我们已经证明的那样，它可以减少或预防谵妄，从而有可能缩短 ICU 住院时间。与常规治疗相比，确定右美托咪定增加的成本效益的健康经济评估可能是未来的研究方向。此外，在随附的指南中考虑了成本效益。

　　我们系统回顾和荟萃分析的优势包括其全面的搜索策略、包含以非英语语言发表的研究、该领域主要专家的参与以及对方法标准的遵守。此外，我们进行了几个预定义的亚组分析，以探索治疗效果的异质性并评估结果的稳健性，包括评估每个亚组的证据质量。

　　我们的审查有局限性。由于可用结果有限，我们无法完成一些预先设定的结果，包括对睡眠、无谵妄天数、用药错误以及认知和功能结果的评估。结果报告的显著异质性排除了额外镇痛剂累积剂量的汇总。缺乏个体患者数据可能会影响我们的亚组分析。由于参与试验和参与者的数量较少（例如，右美托咪定输注的持续时间 ≥ 24 小时），特定亚组的功效可能不足。由于没有试验专门使用 0.7 ug/kg/h 的剂量，因此无法完成按右美托咪定剂量进行的亚组分析。然而，我们确实完成了一项元回归来评估右美托咪定剂量对谵妄的影响。而且，亚组分析应谨慎解释，因为它们会产生假设。一些试验的报告质量不足以对所有领域的偏倚风险做出明确的判断。此外，鉴于右美托咪定的成本高于同类药物，而且这些试验中有许多是在发达国家进行的，因此结果可能无法推广到所有国家。最后，我们与协议有一个偏差。最初，我们计划比较内科和外科人群。然而，我们认为心脏手术亚组应被视为一个独特的亚组，因为该人群是独特的，并且具有不同的谵妄风险和总体预后，因此，我们将一般内科/术后患者汇总在一起，不包括心脏手术患者。

　　通过这一广泛的系统评价，我们确定了未来研究可能指向的知识差距。右美托咪定的真正效果可能会因包括右美托咪定无效的患者群体而减弱。例如，尚不清楚右美托咪定是否能预防谵妄与治疗现有的谵妄。此外，我们发现令人惊讶的是，尽管谵妄减少了，但机械通气时间和 ICU 住院时间仅略微缩短。因此，招募仅需要轻度镇静的患者可能会改善 ICU 结局。未来的试验应谨慎选择其主要结局。我们已经高度肯定地证明，右美托咪定不会改变最长随访时间的死亡率，因此，应考虑其他患者的重要结果，如谵妄未来的试验应该集中于比较右美托咪定（可能在我们的荟萃回归表明的更高剂量）与丙泊酚。

　　总之，在这项对 77 项试验（包括 11,997 名机械通气患者）的系统评价和荟萃分析中，与其他镇静策略相比，右美托咪定降低了谵妄的风险、ICU 住院时间和机械通气时间，但增加了不良事件，包括低血压和心动过缓。